解决方案 | 化药及药用辅料通则部分第二篇 结晶性检查法更新解读及应对

　　药物的结晶基本上属于分子间力形成的分子晶体,药物分子在晶格(crystallatt-tice)内排列形式决定了药物晶型。

　　不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。药物多晶型现象已日益成为药品生产质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分。¹

　　2020年7月2日，国家药品监督管理局发布关于发布2020年版《中华人民共和国药典》的公告（2020年 第78号）”，明确新版药典于2020年12月30日起实施。新版药典更具科学性和规范性，增订《9603预混与共处理药用辅料质量控制指导原则》，修订《0981 结晶性检查法》。

　　面对新版药典标准变化，岛津积极反馈，针对新修订标准内容进行了解读，并制定符合通则要求的应对方案，助力广大用户从容应对新标准。

增修订变化

总论
　　增加文字描述：如适用，可采用其他方法。
　　解读：《9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》提到晶型控制也可使用红外光谱法和拉曼光谱法等。

第一法（偏光显微镜法）
　　增加文字描述：利用晶体对光的基本特性可实现固态物质的结晶性检查

第二法（粉末X射线衍射法）
　　增加晶型种类鉴别：相同化合物的不同晶型固体物质存在衍生特征图谱（衍射峰位置、强度）差异

增加了第三法“差示扫描量热法”
　　结晶性检查：结晶态，尖锐状吸热峰；非结晶态，弥散状（或无吸热峰）
　　晶型种类鉴别：相同化合物的不同晶型固体物质存在吸热峰位置差异

结晶性检查项目在辅料指导原则中收载情况

　　《9603预混与共处理药用辅料质量控制指导原则》在“检查”提到：应关注生产过程中可能发生的晶型变化。晶型变化包括结晶状态和晶型种类变化。“稳定性研究”部分提到：共处理辅料还需关注晶型（如有）与杂质等的变化情况。

　　 《9601 药用辅料功能性相关指标指导原则》公示稿中结晶性研究项目在各类辅料功能性相关指标收载情况如下表：

结晶性检查方法选择

产品标准收载：甘氨双唑钠、头孢丙烯、头孢地尼等31个品种标准【检查】项下收载“结晶性”项目，要求按照0981通则执行，结果应符合规定。
检查方法选择变化：除第一法和第二法外，可以采用差示扫描量热仪完成化学药品结晶性检查项目。

X射线衍射仪

差示扫描量热仪

　　尼莫地平(Nimodipine, NMD)有两种多晶型：NMD I与NMD  II，前者在6.5°附近衍射强度最大，后者在15°附近衍射强度最大。

DSC法测定原料药粉末晶型

　　根据晶型的稳定性差异,同种药物的各种晶型大致分为稳定型、亚稳定型、不稳定型和假晶型。同一药物不同晶型之间以及晶体与无定形体之间,在一定条件下可以相互转变。¹

原料药粉末第一次升温DSC曲线

原料药粉末第二次升温DSC曲线

粉末试样第一次测试结果表明:

DSC曲线图有两个明显的尖锐状吸热峰，温度数据见下表，推测存在两种不同晶型

粉末试样第二次测试结果表明:
粉末试样第一次加热后自然冷却，然后第二次加热只剩下一种晶型，起始温度176.8℃，峰值温度178.3℃。推测可能产生晶型的改变。
[1]张涛,赵先英.药物研究和生产过程中的多晶型现象[J].中国新药与临志,2003,22(10):615-620. DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2003.10.011.