解决方案-橡胶密封件药包材
橡胶密封件是医药行业被广泛应用于与其他包装材料配合使用的药包材。基于药品全生命周期风险分析，橡胶密封件可能存在的风险来源于橡胶密封件本身，也与药品的给药途径、以及与制剂的相互作用有关，曾有研究表明粉针剂出现澄清度问题，生物制剂出现免疫原性，均可能与制剂所接触的橡胶密封件有关，因此橡胶密封件的质量控制一直受到行业及监管机构的高度重视【1】。2025年版《中国药典》新增9623药品包装用橡胶密封件指导原则，新增5个橡胶密封件的通用检测方法。
● 新增指导原则情况
根据文献资料【1】了解到，该指导原则属于基础安全的通用性技术要求，普遍适用于药品包装应用橡胶密封件产品。但就具体的橡胶密封件产品而言，指导原则所规定的内容不足以对具体产品进行全面的质量管理，因此不能将指导原则经简单转化或直接作为企业标准进行橡胶密封件的质量控制。相关方需根据全过程风险管理的理念，结合产品性质及实际应用情况，包括但不限于指导原则相关内容和建议，制定橡胶密封件产品的企业标准或质量协议。
对于橡胶密封件生产企业，应侧重于产品质量均一性的过程控制及证明，需结合配方工艺的特点，以及预设用途的需求，选择合适的项目和指标进行质量控制。
对于药品生产企业，应聚焦适用性相关的质量控制，需特别关注鉴别项目的有效性，可根据适用性研究的结果，在指导原则的基础上进行扩充和完善，包括项目的增加或指标的加严，从而确保满足特定制剂的质量需求。橡胶密封件供需双方应根据各自质量控制能力与需求，在满足合规性的基础上，兼顾经济性和可行性，协调制定合理的质量协议，对橡胶密封件实现持续有效的质量控制，切实保证药品质量，满足药品储运和医疗使用要求。
9623药品包装用橡胶密封件指导原则适用范围仅涉及硫化橡胶，不涉及热塑性弹性体；仅涉及药品包装系统，不涉及医疗器械组件和药品生产用组件领域。可以涵盖现行YBB标准涉及的8个注射剂包装用橡胶密封件品种和1个口服制剂用橡胶密封件品种。该指导原则明确了各类橡胶密封件的关键质量属性，并在此基础上进行归纳和分类。主要从用途、基体材料、整体结构和使用前处理等方面对药品包装用橡胶密封件进行分类，通过需求分析和风险分析，确定相关橡胶密封件的安全需求及相关影响因素，基于自身安全角度分析，根据风险传递的原则，通过建立安全需求及相关影响因素与橡胶密封件关键质量属性的关联。
根据该指导原则信息，梳理了橡胶密封件药包材质量控制的基本要求，如下图参考。
橡胶密封件的理化性能对橡胶密封件的相容性和安全性均可能产生影响，是橡胶密封件质量控制的重要内容。可行的质量控制策略是对橡胶密封件在受控提取条件下的水溶出物和特定残留物进行相关检查，以了解橡胶密封件的质量波动情况。当橡胶密封件应用于含非水溶剂的制剂时，水溶出物的测试结果与实际浸出物存在较大差异，因此指导原则明确了相关方应进行必要的评估和控制。
● 通用技术要求修订情况
2025年版《中国药典》新增了5个橡胶密封件配套的通用检测方法，如下所列。
| 序号 | 通则 | 与YBB相比的变化 |
|---|---|---|
| 1 | 4219橡胶密封件挥发性硫化物检查法 | 增加了对标准硫化钠溶液进行标定或采用硫化钠标准物质配制的要求；新增第二法，采用砷盐检查法（通则0822）第一法的古蔡氏法测定仪器装置；推荐磨口锥形瓶的使用口径。 |
| 2 | 4220橡胶密封件灰分测定法 | 明确了炽灼的时间取消恒重；修订取样量要求；对样品剪碎程度提出相应的要求。 |
| 3 | 4221橡胶密封件水分测定法 | / |
| 4 | 4222橡胶密封件表面硅油量测定法 | / |
| 5 | 4223硅橡胶密封件特定残留物测定法 | 增加“挥发性物质”计算公式；增加“过氧化物”适用对象的描述；修订对指示剂和滴定的终点判定；增加试验操作注意事项，优化文字表述。 |
对于橡胶密封件水溶出物的检查项目规定，通则4204药包材溶出物测定法提出了对(卤化)丁基橡胶和聚异戊二烯橡胶密封件和硅橡胶密封件产品的供试液制备方法，收载澄清度、颜色、pH值变化值/、吸光度、易氧化物、不挥发物、电导率、铵离子等检查项目，具体需参照通则4204药包材溶出物测定法执行。其中，虽然指导原则提到如pH变化值符合规定，一般不再进行酸/碱度检查，但是由于pH计测量低缓冲体系的影响因素较多，而滴定方法可以对提取液的酸碱性进行较准确的测试，因此可以增加酸/碱度项目，以实现与国外药典相关标准的协调；为配合按ICH Q3D原则对药品中关注元素进行质量控制，增加金属离子检查以取代重金属和锌离子项目。注射剂包装用橡胶密封件应进行电导率测定。
有关表面硅油量测定【2】，目前只有中国药典（ChP）和美国药典（USP）建立了二甲硅油含量测定项。基于《国家药包材标准》中硅油量测定方法以及药典的二甲硅油含量测定方法，结合硅油量测定相关研究工作，2025年版药包材标准体系中新增橡胶通则配套检测方法之一橡胶密封件表面硅油量测定法。标准的制定对1260cm－1特征波数作为定性鉴别和定量测定的依据、选用环己烷作为二甲硅油红外测定的溶剂、浸提溶剂及条件的选择以及红外测量模式的选择都进行了充分考察研究。
● 岛津综合解决方案及典型案例
| 4219 | 橡胶密封件挥发性硫化物检查法 | 高压灭菌器等 |
| 4220 | 橡胶密封件灰分测定法 | 高温炉等 |
| 4221 | 橡胶密封件水分测定法 | 分析天平-烘箱/卡氏干燥炉-卡氏水分仪 |
| 4222 | 橡胶密封件表面硅油量测定法 | 红外光谱仪FTIR |
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| 4223 | 硅橡胶密封件特定残留物测定法 | 天平（0.001g）、UV等 |
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● 典型应用案例1-【橡胶密封件表面硅油量测定案例】
硅油是一种使用广泛、性能优良的橡胶密封件润滑剂，其中最常用的是二甲硅油。据文献报道【2】，二甲硅油虽然是一种惰性材料，但因为胶塞在与药粉接触后，二甲硅油容易被药粉吸附，形成胶体或者药粉团，药品溶解时因二甲硅油本身不溶于水，所以容易出现遇水产生浑浊和药粉难溶现象，影响溶液澄清度，增加其不溶性微粒的数量；对于蛋白类药品，析出的硅油会形成微米级颗粒，蛋白质分子会吸附在硅油-水界面，发生空间构象改变，增加药品免疫原性；此外，输液产品经过121℃高温灭菌，瓶子上会产生“挂珠”现象，研究证明，原因之一是由于高温时分子运动加剧，导致硅油从胶塞表面脱落后附着于瓶壁。因此，对橡胶密封件表面硅油量进行控制非常必要。
岛津利用傅立叶变换红外光谱仪IRXross和液体池附件复现了新通则标准。
<分析条件>
| 波数范围：1400-1000cm－1 | 变迹函数Happ-Genzel |
| 分辨率：4cm－1 | 液体池窗片:CaF |
| 扫描次数:20 | 液体池厚度0.2mm |
| 样品制备：取密封橡胶件19个(总表面积约200cm2，加入84mL的异丙醇(按照表面积与异丙醇体积2.5cm2/mL比例加入异丙醇)，浸泡五分钟，振摇，将溶液转移至圆底烧瓶中，橡胶密封件用20mL异丙醇荡洗，洗液合并至圆底烧瓶中，于65℃水浴旋转蒸干，加环已烷适量溶解，转移至2mL量瓶中，用环己烷稀释至刻度,摇匀，作为供试品溶液。同法制备空白溶液。 | |
| 样品分析：按照透射法测定，将对照品溶液及供试品溶液注入液体池，封口。以环己烷为背景进行扫描。 | |
<测试结果>
使用傅立叶变换红外光谱法独立的三次测定橡胶密封件表面硅油含量，定量二甲基硅油结果中，相邻两次测定结果之差分别为0.26ug/cm2和0.14μg/cm2，三次测定结果极差为0.40μg/cm2，满足测试需求。橡胶密封件表面硅油测试结果平均值为21.71ug/cm2，三次测试结果相对标准偏差RSD=0.60%，测试精密度好。根据样品的含量，加入浓度2mg/mL的二甲基硅油标准品，按照供试品溶液的制备进行处理，得到加标后的样品溶液，上机测试三次，加标回收率分别为:85.4%、87.0%、88.9%，得到平均值为87.1%，加标回收率良好，满足测试要求，供企业参考。
● 典型应用案例2-【橡胶类药包材的多环芳烃检测】
岛津开发了利用LCMSMS或GCMSMS法测定橡胶类包材E&L已知目标化合物，如多环芳烃、亚硝胺类等重点关注的小分子化合物的分析方案，也开发了采用QTOF对E&L未知化合物的定性鉴定。欢迎查阅岛津相关应用文章。
使用岛津GCMS-TO8050NX建立了药用胶塞中16种多环芳烃的测定方法。目标组分在1-120ng/mL浓度范围内，校准曲线线性良好，r均在0.999以上，RRF%RSD在15%以内，各目标组分仪器定量限在0.06-0.51ng/mL范围内。对2.0ng/mL的标准品进行6次重复测定，峰面积比值RSD%在1.42-5.43%之间。对实际样品进行分析，样品加标回收率在63.5%-124.3%范围内。方法重复性好、灵敏度高，可用于药用胶塞中多环芳烃的筛查。
参考文献：
【1】徐俊，杨美成，陈蕾.《中华人民共和国药典》(2025年版)药品包装用橡胶密封件指导原则解读[J].医药导报，2024，43（11）：1754-1758
【2】蒲小聪，任锟，郭燕燕，等.橡胶密封件表面硅油量测定法制订与解析[J].医药导报，2024，43（11）：1769-1773