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MALDI-TOF：生物药分析的新工具与策略
2025.03.20
MALDI-TOF，即基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，是一种软电离生物质谱。在MALDI-TOF出现之前，利用质谱进行生物大分子分子量和结构的解析比较困难。上世纪80年代，日本岛津公司的资深工程师田中耕一以及德国科学家Hillenkamp和Karas开发了适合于生物大分子检测的基质，使MALDI-TOF质谱法成功检测到生物大分子的分子量。田中耕一因此与电喷雾电离的发明人John Fenn共同获得了2002年的诺贝尔化学奖，以表彰他们“开发用于生物大分子质谱分析的软解吸电离方法”。 当今被广泛应用的MALDI-TOF质谱技术实际上是两个核心技术的结合，即基质辅助激光解吸电离与飞行时间质量分析器技术。尽管基质辅助激光解吸电离源还能与四级杆、离子阱等其他离子分离技术相连接，但脉冲式的激光解吸电离方式与飞行时间质谱中采用的脉冲离子提取技术在耦合方面展现出诸多优势，从而催生了MALDI-TOF这一卓越的质谱技术。MALDI-TOF质谱仪的原理为，样品分子与基质分子形成共结晶薄膜，当受到激光照射时，基质吸收激光能量并传递给样品分子，使其瞬间气化并离子化，随后进入飞行管飞行，并到达检测器，根据离子到达检测器的飞行时间不同，可以测定离子的质荷比。在应用方面，MALDI-TOF既可以用于蛋白质、多肽、核酸、多糖等生物样品的分子量及序列检测，也可以用于聚合物、有机合成材料等非生物样品的质量分析。 生物药领域近年来发展迅速，狭义的生物药指利用利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品，包括激素、酶、生长因子、疫苗、单克隆抗体、反义寡核甘酸或核酸、细胞治疗或组织工程产品等。生物药物的质量研究主要包括分析方法的开发建立、理化特性分析、生物学活性测定、生产工艺的优化及稳定性评价、残留杂质检测、制剂相关的安全性研究、产品的配方及保存运输条件的确定等几个方面，其中任何环节的疏忽都可能对终产品的安全性和有效性产生影响。通过质量研究可以对产品的性质有更全面的了解，确定产品的关键质量属性，并根据产品本身的变异及检测方法的精密度和稳定性确定相应的质控标准。在生物药物生产质控实验室，MALDI-TOF由于其前处理简单、分析速度快、质谱图信息直观等优势，被广泛应用于产品及合成原料分子量的快速检测、蛋白质/多肽/寡核苷酸定性分析、辅料质量控制等领域。 本册应用文集收录了26篇代表性的MALDI-TOF分析生物药样品及辅料的应用数据，供相关用户参考。
产品：
行业：医药/生物药
岛津生物药整体解决方案（五）—多肽类药物分析篇
2024.08.14
多肽是由多个氨基酸通过酰胺键（也称为肽键）连接而成的链状结构的生物分子，其长度通常在10到100个氨基酸之间，作为许多生理功能的内在信号分子，多肽在人体的多种生理过程(包括激素、神经递质)或在炎症反应中发挥主要作用，通过作用于细胞膜表面的受体，模拟配体的结构和功能，从而调控生理过程以发挥药效。多肽药物具有稳定性强、选择性高、副作用低等优势。与小分子药物和蛋白质药物相比，多肽药物具有显著优势。相对于小分子药物而言，多肽药物表现出更高的生物活性和更强的选择性，特别在复杂疾病治疗方面表现出卓越的优势；且由于多肽由氨基酸组成，其代谢产物为氨基酸，通常对人体没有或只有很小的副作用；相较于蛋白质药物，多肽药物具备较好的稳定性、高纯度、低生产成本以及较低或无免疫原性等优势。 近年来，随着多肽合成相关技术、设备和工艺等方面的迅速发展，多肽药物研发和生产成本得以大幅度下降，多肽药物的开发持续升温；整个医疗领域都热衷于对多肽进行研究，研究其在广泛适应症中的潜在效用，尤其是在代谢病、肿瘤疾病和罕见病等领域。截至2023年1月，全球已上市多肽药物约180种，其中司美格鲁肽2022年销售额超百亿美元！预计2030年，全球多肽药物市场规模将达到1418亿美元，而中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势，从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元，年复合增速达到了8%，远远超过了全球增速。伴随多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，为多肽药物市场空间带来新增量，并催生了更加前沿的“多肽新经济产业”。 目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法，随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除传统的天然提取法，酶解法、基因重组法也在多肽合成逐步得到应用；多肽化学合成法通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。化学合成法具有研发周期短、可快速生产等优点，逐渐成为主流。在多肽药物的开发和生产过程中需要对产品和工艺相关杂质进行检测和评估，以保证药物质量可靠并且安全有效；目前主要的参考指南有国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心于2023年2月颁布的《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》以及之前发布的《制备工艺和过程控制对合成多肽药物有关物质的影响》、《合成多肽药物质控及杂质谱研究》等，涉及到氨基酸的组成和序列分析、多肽的分子量、含量、纯度和结构表征等质控分析，可利用HPLC、LC-MS、Q-TOF、MALDI-TOF、Edman降解法等进行相关检测分析。 岛津作为全球知名的分析仪器综合生产厂商，始终秉承“以科学技术向社会做贡献”的创业宗旨，致力于提供技术领先的仪器设备及全面可靠的综合方案。岛津始终密切关注多肽药物分析需求，使用多种仪器（MALDI-TOF、LC-QTOF、LC-MS、PPSQ、生物惰性液相系统等），开发了一系列多肽药物的分子量、聚集体、纯度、序列分析、原料质控等相关分析方法，汇编并推出《岛津生物药整体解决方案（五）-多肽类药物分析篇》，以供相关客户参考。
产品：
行业：医药
惰性液相色谱Nexera XS inert在生物药领域应用文集
2024.04.18
随着国家大力鼓励创新药，尤其是生物创新药的研发，生物医药产业蓬勃发展，生物技术药物的研究也进入了更高一级的平台。与传统化药相比，生物技术药物具有分子量大、异变性高、结构复杂等特点，对其研制需要稳定、先进、灵敏的分析方法，以可靠地检测进行药物研发、生产、质控和临床试验等过程。
产品：
行业：医药
岛津生物技术药物解决方案-液相色谱篇
2022.03.11
生物技术药物（以下简称生物药）是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的一大类预防、诊断和治疗疾病的药物。例如重组蛋白、基因工程抗体、干细胞和免疫细胞工程、疫苗等。其中重组蛋白、抗体和疫苗最受关注。尤其是单克隆抗体药物在癌症治疗中的突出表现，已成为人类攻克重大疾病的利器。本册文集介绍了岛津液相色谱在生物药分析中的应用，汇集蛋白类药物聚集体分析、电荷异质性分析、肽图分析和糖型分析、抗体偶联药物DAR值和残留溶剂分析，核酸药物原料纯度分析和递送介质含量测定，以及多肽药物有关物质分析等内容，为相关领域的客户提供参考。
产品：液相色谱仪
行业：医药
使用FTIR光谱法测定单克隆抗体的蛋白质二级结构
2021.11.04
单克隆抗体（mAb）因其在医学和生物科学中的广泛应用而成为一大类生物药物。抗体的生物活性可归因于其独特的形态结构。蛋白质高序结构（HOS）包括构成蛋白质三维结构的二级、三级和四级蛋白质结构。mAb的HOS分析对于确保蛋白质治疗产品的质量和有效性至关重要。已用于表征蛋白质HOS的一些分析方法包括紫外圆形二色性、核磁共振（NMR）和傅里叶变换红外（FTIR）光谱。FTIR光谱适用于测定蛋白质不同二级结构的相对量。可以从IR光谱中蛋白质的酰胺谱带I中获得该信息，范围为1600cm-1到1700cm-1。可应用带曲线拟合和二阶导数等数学程序来解析重叠的酰胺谱带I成分，并量化蛋白质的二级结构。在本应用新闻中，使用FTIR光谱和谱带曲线拟合数据分析检查mAb的二级结构。
产品：傅立叶变换红外光谱仪
行业：医药
生物药杂质和辅料分析解决方案
2021.09.26
生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物，大多由微生物或哺乳动物细胞制备而来，具有复杂的分子结构，其生产涉及诸多生物学过程，如细胞培养、目的产物的分离纯化等，在这些生产过程中，目标产品容易受到各种生物或理化条件等的影响。因此，建立完善的质量控制标准，是确保产品安全、有效、质量可控的关键要素。生物技术药物质量研究，是完善质量标准的前提和基础，主要包括分析方法的开发建立、理化特性分析、生物学活性测定、生产工艺的优化及稳定性评价、残留杂质检测、制剂相关的安全性研究、产品的配方及保存运输条件的确定等多个方面，其中任何环节的疏忽都可能对终产品的安全性和有效性产生影响。因此，质量研究贯穿生物技术产品的整个研发和生产过程，在生物技术药物研发中占有举足轻重的位置。
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行业：医药
动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10测试生物药中不溶性颗粒的粒度、粒形和颗粒圆度
2021.03.15
本文使用岛津动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10建立了生物药中不溶性颗粒粒度、粒形和圆度的测试方法。实验结果表明，使用iSpect DIA-10在获取生物药中不溶性颗粒粒度的同时，还能直接观察颗粒物的粒形状况，并获得颗粒物的数量浓度，仪器操作简便，数据稳定，可快速获取生物药中不溶性颗粒的颗粒信息。
产品：粒度分析仪
行业：医药
流动成像法表征生物制药中的不溶性亚可见颗粒
2020.08.20
由于生物制药主要针对病原体，具有副作用小和效果明显的优势，但另一方面，与小分子药物相比，生物制药抗应力能力较低，易于团聚。有报道指出，如果生物制药因应力而形成团聚，则生物药的药效可能会减弱或丧失，还可能出现严重的副作用，包括由免疫反应而引起休克。对于蛋白质制剂（生物制药的一种类型）的聚集特性，美国药典（USP）和日本药典（JP）规定用光阻（LO）法对10μm及以上的不溶性亚可见颗粒进行评价。对于微米级的不溶性亚可见颗粒，近年来报道了通过流动成像（FI）法进行评估的实例报道(1),(2)。与光阻法相比，流动成像（FI）法对于高度透明的颗粒具有更高的灵敏度，并且能够对图像中的颗粒进行分类。
产品：粒度分析仪
行业：医药
生物药品中的糖链评价方法的研讨2
2019.08.28
很多的蛋白质类生物药品是通过源于真核生物的培养细胞进行生物合成的。因此，所合成的蛋白质在绝大部分情况下都是以键合了糖链的糖蛋白存在。与该糖蛋白键合的糖链大体可以分为N-键合型糖链（N-glycan）和O-键合型糖链（O-glycan），二者又分别具有多样化、复杂的分支结构。现在已知，糖链的结构会对糖蛋白的功能和稳定性造成影响。因此，如果由于培养环境的变化等原因，导致与合成的糖蛋白键合的糖链的结构发生了变化，则有可能糖蛋白本身的功能和稳定性会出现意想不到的变化。这种可能性特别是在生物药品的开发与制造过程中，很容易导致重大问题的发生，因此，监控糖链结构是否发生了变化对于质量管理来说是非常重要的项目。为了正确分析、评价糖链结构的变化，需要充分掌握本来的糖链结构，但是，在糖链分析中存在很多种预处理方法，而且没有实现标准化，因此，即使是同一种糖蛋白，也有可能因为预处理方法的不同，导致糖链分析的结果出现差异。本文对在N-糖链分析中广泛使用的几种预处理方法进行了比较，研讨各种方法对分析结果所产生影响。
产品：生命科学研究
行业：医药
蛋白质测序仪PPSQ在生物药N-末端氨基酸序列分析的应用
2019.02.15
目前，在制药领域，生物药得到越来越多的关注。生物药是利用DNA重组、细胞融合、细胞培养等生物技术开发出的蛋白质药物、抗体药物等。几乎所有蛋白质合成都起始于N-末端，其序列组成对于蛋白质整体的生物学功能有着重要的影响力，因此蛋白质的序列分析对于生物药效果非常关键。目前，2015版《中国药典》三部人用重组DNA技术产品总论对生物药的生产及质量控制方面，针对其蛋白质结构提出技术要求，应测定目标产品的氨基酸序列，并与其基因序列推断的理论氨基酸序列进行比较。因此，N-末端氨基酸序列分析是很多已上市生物药的年检项目，如重组人促红素注射液（CHO细胞）、重组人粒细胞刺激因子注射液等。此外，国际法规中也有对于生物药N-末端氨基酸序列测定的要求。药品注册的国际协调组织颁布的指导法规ICH-Q6B规定，生物药进行申报时，必须提供N-末端氨基酸序列信息。《欧洲药典》中规定，生物仿制药申报也必须提供N-末端序列。
产品：生命科学研究
行业：医药
Aggregates Sizer在疫苗聚集体评价系统中的应用
2018.11.28
本文通过岛津Aggregates Sizer生物药物聚集体分析仪测定了疫苗聚集体的粒径和浓度分布，探索了温度、外界压力等对疫苗聚集体产生的影响。通过实验发现，外界压力和温度都会对聚集体的粒径和浓度产生影响。Aggregates Sizer生物药物聚集体分析仪可以对疫苗的生产工艺进行监控，评价疫苗药效和安全性能。
产品：粒度分析仪
行业：医药
生物药品中聚糖评价方法的研究 O-聚糖分析前处理中的剥皮反应的抑制
2018.05.11
以抗体药物为代表的蛋白质类药物，多由来源于真核生物的培养细胞如CHO（Chinese hamster ovary）细胞合成。出于这个原因，生物合成的蛋白质中不可避免地会存在众多翻译后修饰。其中，聚糖的修饰除参与蛋白质的功能调节外，根据其结构的不同，有时还会产生抗原性，因此在生物药品质量相关评价方面备受瞩目。但是，聚糖的评价尚存在许多技术上的挑战。尤其是O-结合型聚糖（O-聚糖），很难用酶将其从蛋白质上完全切除，因此，主要采用肼解反应和β消除反应这两种化学切除方法进行聚糖的切除，但上述方法还存在必须改善的问题。肼解反应过程中需要处理一种爆炸性试剂，必须小心注意，所以操作性不强。而β消除技术由于连续的β消除反应会引发使多糖逐步降解的剥皮反应（peeling reaction）。一般来说，在使用β消除反应分析O-聚糖时，加入还原性试剂的还原性β消除技术可以在碱性条件下释放聚糖的同时还原糖链根部，而不引发连续的β消除反应。但由于该方法会完全还原聚糖的根部，无法在切除糖链后用荧光试剂等进行标记，这限制了该方法的应用。此外，由于聚糖自身的离子化效率不高，使用质谱对该方法获得的样品进行分析时，灵敏度较低。为了解决这个问题，研究者对一种可以结合2-AB或PA等荧光标记试剂而不还原聚糖根部的非还原性β消除/荧光标记技术进行了探索，但未能大幅度抑制连续的β消除反应。即使如此，在以O-聚糖为分析对象的学术研究中，剥皮反应生成的副产物的存在并未对研究造成重大妨碍。但是，对于生物药品等应用于人体的药物而言，必须对多糖进行评价以进行质量控制，此时如何处理评价过程中的副产物便成为了一大问题。
产品：生命科学研究
行业：医药

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